Asmanex

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Asmanex Tratamiento del Asma Asmanex & registro; TWISTHALER & registro; está indicado para el tratamiento de mantenimiento del asma como terapia profiláctica en pacientes de 4 años de edad y mayores. Limitaciones de uso importantes TWISTHALER Asmanex NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo. TWISTHALER Asmanex no está indicado en niños menores de 4 años de edad. Asmanex Dosis y Administración Administrar Asmanex TWISTHALER por la vía de inhalación oral solamente. Instruir a los pacientes para inhalar rápida y profundamente. Aconsejar a los pacientes para enjuagar la boca después de la inhalación. Los pacientes individuales experimentarán un tiempo variable hasta la aparición y el grado de alivio de los síntomas. El máximo beneficio no puede conseguirse, por 1 a 2 semanas o más después del inicio del tratamiento. Después de que se ha alcanzado una estabilidad de asma, es deseable para titular a la dosis eficaz más baja para reducir la posibilidad de efectos secundarios. Para los pacientes y GE; 12 años de edad que no responden adecuadamente a la dosis inicial después de 2 semanas de tratamiento, dosis más altas pueden proporcionar el control del asma adicional. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Asmanex TWISTHALER cuando se administra por encima de las dosis recomendadas. Las dosis recomendadas en pacientes de 4 años de edad y mayores Las dosis inicial recomendada y la dosis diaria máxima recomendada para el tratamiento Asmanex TWISTHALER basado en la terapia del asma antes se proporcionan en la Tabla 1. Tabla 1: Recomendaciones Las dosis para el tratamiento Asmanex TWISTHALER Dosis inicial recomendada Mayor Dosis diaria recomendada * Cuando se administra una vez al día, Asmanex TWISTHALER debe tomarse sólo por la noche. &daga; La dosis diaria mcg 440 se puede administrar en dosis divididas de 220 mcg dos veces al día o como 440 mcg una vez al día. &Daga; Para los pacientes que actualmente reciben tratamiento con corticosteroides orales crónica: La prednisona debe reducirse a no más de 2,5 mg / día una vez por semana, comenzando después de al menos 1 semana de terapia Asmanex TWISTHALER. Vigilar atentamente al paciente en busca de signos de inestabilidad del asma, incluyendo medidas objetivas de serie de flujo de aire, y en busca de signos de insuficiencia suprarrenal Durante la disminución de esteroides y después de la interrupción del tratamiento con corticosteroides orales [véase Advertencias y precauciones (5.5)]. §a; la dosis pediátrica recomendada es de 110 mcg una vez al día por la noche, independientemente del tratamiento previo. Los pacientes & ge; 12 años que recibieron broncodilatadores solos 220 mcg una vez al día por la noche * Los siguientes reacciones adversas se produjeron en estos ensayos clínicos con una incidencia de al menos 1% pero inferior al 3% y fueron más comunes en la terapia Asmanex TWISTHALER que con el placebo: Cuerpo como un todo: la fatiga, síntomas similares a la gripe, dolor Gastrointestinales: gastroenteritis, vómitos, anorexia Auditiva, vestibular: dolor de oído Mecanismo de resistencia: la infección Respiratorio: disfonía, epistaxis, irritación nasal, trastorno respiratorio, garganta seca En el ensayo de 12 semanas en los asmáticos adultos que anteriormente requerían corticosteroides orales, los efectos de la terapia Asmanex TWISTHALER administrar como dos inhalaciones de 220 mcg dos veces al día (n = 46) se compararon con los de placebo (n = 43). Las reacciones adversas, ya sea considerada no relacionada con las drogas o por los investigadores, descritas en más del 3 pacientes en el grupo de tratamiento Asmanex TWISTHALER y que ocurrieron con mayor frecuencia que con el placebo fueron (Asmanex TWISTHALER% frente a placebo%): dolor musculoesquelético (22 % vs. 14%), la candidiasis oral (22% vs. 9%), sinusitis (22% vs. 19%), la rinitis alérgica (20% vs. 5%), infección del tracto respiratorio superior (15% vs. 14%) , artralgia (13% vs. 7%), fatiga (13% vs. 2%), depresión (11% vs. 0%), y la congestión nasal (9% vs. 0%). Al considerar estos datos, un aumento de la duración de la exposición de los pacientes en tratamiento Asmanex TWISTHALER (77 días frente a 58 días en el grupo placebo) debe ser tenido en cuenta. A largo plazo Experiencia en ensayos clínicos - 12 años de edad y mayores: En los ensayos de seguridad de 3 a largo plazo, 475 pacientes con asma de 12 años de edad y mayores fueron tratados con Asmanex TWISTHALER 220 mcg dos veces al día (n = 60), 220 mcg una vez día por la mañana (n = 41), 220 mcg una vez al día por la tarde (n = 40), 440 mcg una vez al día por la mañana (n = 44), 440 mcg una vez al día por la tarde (n = 41), 440 mcg dos veces al día (n = 62), 880 mcg una vez al día (n = 59), o en dosis variables (n = 128) durante 52 semanas. El perfil de seguridad de Asmanex TWISTHALER en los ensayos de 52 semanas fue similar a los resultados en los ensayos clínicos de 8 a 12 semanas. En pacientes previamente sobre los corticosteroides inhalados, se informó de cataratas en 3 pacientes (0,9%) tratados con Asmanex TWISTHALER, en comparación con 1 paciente (1,7%) tratados con el medicamento comparador activo. Se observó un aumento de la presión ocular al final del estudio en 2 pacientes, tanto en Asmanex TWISTHALER 880 mcg una vez al día por la mañana. La candidiasis oral, disfonía, y la dismenorrea se observaron a una frecuencia más alta con la administración a largo plazo que en los ensayos de 8 a 12 semanas. Los pacientes pediátricos de 4 a 11 años de edad: En los tres ensayos clínicos de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de 4 a 11 años de edad, los pacientes con asma se mantuvieron previamente en broncodilatadores y / o corticosteroides inhalados. Los resultados de seguridad de 1 ensayo se describen en la Tabla 3 para Asmanex TWISTHALER 110 mcg una vez al día por la noche. Los resultados de seguridad de los otros 2 ensayos mostraron resultados similares. reacciones adversas En general se notificaron con aproximadamente la misma frecuencia por los pacientes tratados con TWISTHALER Asmanex y los que recibieron placebo. El cuadro 3 muestra las reacciones adversas comunes (& ge; 2% en cualquier grupo de pacientes que reciben Asmanex TWISTHALER) que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de 4 a 11 años de edad tratados con Asmanex TWISTHALER en comparación con los pacientes tratados con placebo. Tabla 3: Reacciones adversas con & ge; 2% de incidencia en un estudio de 12 semanas con Asmanex TWISTHALER en pacientes de 4 a 11 años de edad Anteriormente en Los broncodilatadores y / o corticosteroides inhalados Resultados clínicos Ensayos experiencia en niños de 4 a 11 años de edad: En un ensayo de seguridad a largo plazo con control activo de 52 semanas, 152 pacientes con asma de 4 a 11 años de edad fueron tratados con Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día (n = 74) o 220 mcg una vez al día (n = 78). El perfil de seguridad de Asmanex TWISTHALER en el ensayo de 52 semanas fue similar a los hallazgos en los ensayos clínicos de 12 semanas. La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas se han reportado durante el uso posterior a la aprobación de Asmanex TWISTHALER. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad inmediata y retardada incluyendo erupción cutánea, prurito, angioedema y reacción anafiláctica [véase Advertencias y precauciones (5.3) y (4.2 Contraindicaciones)]. Respiratorios, torácicos y mediastínicos: agravamiento del asma, que pueden incluir tos, disnea, sibilancias y broncoespasmo. Interacciones con la drogas En los estudios clínicos, la administración concomitante de Asmanex TWISTHALER y otras drogas de uso común en el tratamiento del asma no se asoció con ninguna reacción adversa inusuales. Inhibidores del citocromo P450 3A4 Ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo P450 3A4, puede aumentar los niveles plasmáticos de furoato de mometasona durante la administración concomitante [véase Farmacología Clínica (12.3)]. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Embarazo Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados de uso TWISTHALER Asmanex en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales en ratones, ratas y conejos revelaron evidencia de teratogenicidad. El asma es una enfermedad grave y potencialmente mortal. mal control del asma durante el embarazo se asocia con resultados adversos para la madre como para el feto. TWISTHALER Asmanex debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Hay un aumento natural de la producción de corticosteroides durante el embarazo; Por lo tanto, la mayoría de las mujeres requieren una dosis de corticosteroides exógenos inferior y pueden no necesitar tratamiento con corticosteroides durante el embarazo. Los bebés nacidos de madres que toman dosis de corticosteroides orales sustanciales durante el embarazo deben ser monitorizados para detectar signos de insuficiencia suprarrenal. Cuando se administró a ratones, ratas y conejos, el furoato de mometasona aumentó malformaciones fetales y disminución del crecimiento fetal (medida por su menor peso fetal y / o retraso en la osificación). También se observaron distocia y complicaciones relacionadas al furoato de mometasona se administró a ratas final de la gestación. Sin embargo, la experiencia con corticosteroides orales sugiere que los roedores son más propensos a los efectos teratogénicos de la exposición de corticosteroides que en los seres humanos. En un estudio de reproducción de ratón, subcutánea furoato de mometasona produjo paladar hendido en aproximadamente un tercio de la dosis máxima humana diaria recomendada (MRHD) para adultos en un / base mcg m 2 y la disminución de la supervivencia fetal aproximadamente a 1 veces la MRHD. No se observó toxicidad en aproximadamente una décima parte de la DMRH. En un estudio de reproducción en ratas, el furoato de mometasona produjo hernia umbilical en dosis dérmicas tópicas aproximadamente 6 veces la MRHD y retrasos en la osificación en aproximadamente 3 veces la MRHD. En otro estudio, las ratas recibieron dosis subcutáneas de mometasona durante el embarazo o al final de la gestación. Los animales tratados tuvieron un parto prolongado y difícil, un menor número de nacidos vivos, menor peso al nacer, y la supervivencia de las crías temprana reducida a una dosis que fue aproximadamente 6 veces la dosis humana máxima recomendada para adultos en un área bajo la curva (AUC) base. Efectos similares no se observaron en aproximadamente 3 veces la dosis humana máxima recomendada. En conejos, el furoato de mometasona causó malformaciones múltiples (por ejemplo, patas delanteras flexionadas, agenesia de la vesícula biliar, hernia umbilical, hidrocefalia) a dosis tópicas dérmicas aproximadamente 3 veces la dosis máxima de inhalación diaria recomendada en adultos sobre una base mcg / m2. En un estudio oral, furoato de mometasona aumentó reabsorciones y causó la fisura del paladar y / o malformaciones de cabeza (hidrocefalia y la cabeza en forma de cúpula) a una dosis inferior a la dosis humana máxima recomendada para adultos basada en el AUC. A una dosis de aproximadamente 2 veces la dosis humana máxima recomendada en adultos basada en el AUC, la mayoría de las camadas fueron abortados o reabsorbido [ver Toxicología no clínica (13.2)]. Las madres lactantes La absorción sistémica de una dosis única de mometasona mcg inhalado 400 era de menos de 1%. No se sabe si el furoato de mometasona se excreta en la leche humana. Debido a que otros corticosteroides se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Asmanex TWISTHALER a madres lactantes. uso pediátrico La seguridad y eficacia de Asmanex TWISTHALER han sido establecidas en niños de 4 años de edad y mayores. El uso de Asmanex TWISTHALER en niños de 12 años de edad y mayores se apoya en pruebas de ensayos clínicos adecuados y bien controlados en esta población de pacientes [véase Estudios clínicos (14.1) y Reacciones adversas (6.1)]. El uso de Asmanex TWISTHALER en pacientes pediátricos de 4 a 11 años de edad se apoya en pruebas de ensayos clínicos adecuados y bien controlados de 12 semanas de duración en 630 pacientes de 4 a 11 años de edad que reciben Asmanex TWISTHALER y un ensayo de seguridad de 52 semanas en 152 pacientes [véase Estudios clínicos (14.1) y Reacciones adversas (6.1)]. Los estudios clínicos controlados han demostrado que los corticosteroides inhalados pueden causar una reducción en el crecimiento en pacientes pediátricos. En estos estudios, la reducción media de la velocidad de crecimiento fue de aproximadamente 1 cm por año (rango: 0,3 y ndash; 1,8 por año) y parece depender de la dosis y la duración de la exposición. Este efecto se observó en ausencia de evidencia de laboratorio de supresión del eje HPA, lo que sugiere que la velocidad de crecimiento es un indicador más sensible de la exposición sistémica de corticosteroides en pacientes pediátricos que algunas pruebas de uso general de la función del eje HPA. Los efectos a largo plazo de esta reducción en la velocidad de crecimiento asociada con corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo el impacto sobre la estatura adulta final, son desconocidos. El potencial de crecimiento "puesta al día" después de la interrupción del tratamiento con corticosteroides inhalados por vía oral no se ha estudiado adecuadamente. El crecimiento de los niños y adolescentes (4 años de edad y mayores) que recibieron corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo Asmanex TWISTHALER, deben ser controlados de forma rutinaria (por ejemplo a través de estadiometría). Un máximo de 52 semanas, controlado con placebo, de grupos paralelos, se llevó a cabo para evaluar los posibles efectos sobre el crecimiento de Asmanex TWISTHALER en 187 niños prepúberes (131 varones y 56 mujeres) de 4 a 9 años de edad con asma que se mantuvieron previamente en un inhalada beta-agonista. Los grupos de tratamiento incluyen Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día (n = 44), 220 mcg una vez al día por la mañana (n = 50), 110 mcg una vez al día por la mañana (n = 48) y placebo (n = 45). Para cada paciente, una tasa media de crecimiento se determinó utilizando un método de regresión individual. Las tasas de crecimiento promedio, expresados ​​como mínimos cuadrados significan en cm por año, por Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día, 220 mcg una vez al día por la mañana, 110 mcg una vez al día por la mañana, y el placebo fueron 5,34, 5,93, 6,15, y 6,44, respectivamente. Las diferencias con el placebo y los correspondientes 2-sided IC del 95% de las tasas de crecimiento de Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día, 220 mcg una vez al día por la mañana, y 110 mcg una vez al día por la mañana fueron -1.11 IC (95%: -2.34 , 0.12); IC -0.51 (95%: -1,69, 0,67), y -0,30 (IC del 95%: -1,48 a 0,89), respectivamente. Los potenciales efectos sobre el crecimiento de un tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados por vía oral deben sopesarse frente a los beneficios clínicos obtenidos y la disponibilidad de alternativas de tratamiento noncorticosteroid seguros y eficaces. Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo Asmanex TWISTHALER, cada paciente debe ser valorado a su / su dosis efectiva más baja. uso geriátrico Un total de 175 pacientes de 65 años de edad o más (23 de los cuales eran de 75 años de edad y mayores) han sido tratados con Asmanex TWISTHALER en ensayos clínicos controlados. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Deterioro hepático Las concentraciones de furoato de mometasona parecen aumentar con la gravedad de la insuficiencia hepática [véase Farmacología Clínica (12.3)]. La sobredosis sobredosis crónica puede dar lugar a signos / síntomas de hipercorticalismo [véase Advertencias y precauciones (5.6)]. Debido a la baja biodisponibilidad sistémica y la ausencia de hallazgos sistémicos relacionados con el fármaco en estudios clínicos agudos, sobredosis aguda es poco probable que requiera un tratamiento distinto de observación. Las dosis únicas diarias de hasta 1.200 mcg por día durante 28 días fueron bien tolerados y no causaron una reducción significativa en el AUC plasmática de cortisol (94% del placebo AUC). Las dosis orales de hasta 8000 mcg se han estudiado en voluntarios humanos sin que aparezcan reacciones adversas reportadas. Descripción Asmanex El furoato de mometasona, el componente activo del producto Asmanex TWISTHALER, es un corticosteroide con el nombre químico 9,21-dicloro-11 (Beta), 17-dihidroxi-16 (alfa) metilpregna-1,4-dieno-3,20 diona 17- (2-furoato) y la siguiente estructura química: El furoato de mometasona es un polvo blanco con una fórmula empírica de C 27 H 30 Cl 2 O 6. y el peso molecular de 521.44 Daltons. El Asmanex TWISTHALER 110 mcg y 220 mcg productos son activadas por el casquillo, impulsada por inhalación, inhaladores de polvo seco multidosis que contienen furoato de mometasona y lactosa anhidra (que contiene cantidades de proteínas de la leche Trace). Cada accionamiento de la mcg Asmanex TWISTHALER 110 o 220 mcg inhalador proporciona una dosis medida de aproximadamente 0,75 o 1,5 mg polvo para inhalación de furoato de mometasona, que contiene 110 o 220 mcg de furoato de mometasona, respectivamente. Esto da lugar a la entrega de 100 o 200 mcg furoato de mometasona de la boquilla, respectivamente, basado en pruebas in vitro a velocidades de flujo de 30 L / min y 60 L / min con un volumen constante de 2 L. La cantidad de furoato de mometasona emitida desde la inhalador in vitro no difiere significativamente de las tasas de flujo que van desde 28,3 L / min a 70 L / min a un volumen constante de 2 L. sin embargo, la cantidad de fármaco suministrado al pulmón dependerá de los factores del paciente tales como el flujo inspiratorio y el pico flujo inspiratorio a través del dispositivo. En pacientes adultos y adolescentes (edades comprendidas & ge; 12 años) con la gravedad del asma variada, tasa media de flujo inspiratorio máximo a través del dispositivo fue de 69 L / min (rango: 54 & ndash; 77 l / min). En los pacientes pediátricos (de edades de 5-12 años) con diagnóstico de asma, significa velocidad de flujo inspiratorio máximo en el de 5 a 8 años de edad, subgrupo fue & gt; 50 L / min (mínimo de 46 L / min) y para la 9- a 12 años de edad, subgrupo fue & gt; 60 L / min (mínimo de 48 L / min). Asmanex - Farmacología Clínica Mecanismo de acción El furoato de mometasona es un corticosteroide que demuestra la actividad anti-inflamatoria potente. El mecanismo preciso de acción de corticosteroides en el asma no se conoce. La inflamación es un componente importante en la patogénesis del asma. Los corticosteroides se han demostrado tener una amplia gama de efectos inhibidores en varios tipos de células (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos) y mediadores (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos y citoquinas) implicados en la inflamación y en el asmático respuesta. Estas acciones antiinflamatorias de corticosteroides pueden contribuir a su eficacia en el asma. El furoato de mometasona se ha demostrado in vitro para exhibir una afinidad de unión por el receptor de glucocorticoides humano, que es aproximadamente 12 veces mayor que la de la dexametasona, 7 veces la de triamcinolona acetónido, 5 veces mayor que la de la budesonida, y 1,5 veces la de fluticasona. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Aunque eficaz para el tratamiento del asma, los corticosteroides no afectan a los síntomas de asma inmediatamente. la máxima mejora en los síntomas después de la administración inhalada de furoato de mometasona puede no alcanzarse durante 1 a 2 semanas o más después de iniciar el tratamiento. Cuando se interrumpen los corticosteroides, la estabilidad del asma puede persistir durante varios días o más. farmacodinámica Función suprarrenal: Los efectos de Asmanex TWISTHALER sobre la función adrenal se ha evaluado en estudios clínicos 2: 1 en adultos de 18 años de edad y mayores y 1 en pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad. Ambos estudios clínicos se diseñaron específicamente para evaluar el efecto de Asmanex TWISTHALER sobre la función adrenal. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 29 días, en 64 adultos y adolescentes pacientes de 18 años de edad y mayores con asma, Asmanex TWISTHALER 440 mcg dos veces al día y 880 mcg dos veces al día (dos veces la dosis diaria recomendada más alta) se compararon con el placebo y prednisona 10 mg una vez al día como control positivo. El post-cosintropina concentración de cortisol sérico estimulación de 30 minutos, los días 29 fue del 23,2 mcg / dl para la Asmanex 440 mcg grupo dos veces al día (n = 16) y 20,8 mcg / dL para el mcg Asmanex 880 dos veces al grupo al día (n = 16) , en comparación con 14,5 mcg / dl para el grupo de prednisona oral 10 mg (n = 16) y 25 mcg / dl para el grupo de placebo (n = 16). La diferencia entre Asmanex 880 mcg dos veces al día (dos veces la dosis máxima recomendada) y placebo fue estadísticamente significativa. En una de 29 días, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ensayo clínico de grupos paralelos, en 50 pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad con asma, Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día, 220 mcg dos veces al día, y 440 mcg dos veces al día (2-8 veces el diario pediátrica más alta dosis diaria recomendada) se compararon con el placebo. la función del eje HPA fue evaluada por 12 horas AUC cortisol en plasma y las concentraciones de cortisol libre en orina de 24 horas. Después de 29 días de tratamiento, los cambios medios en el cortisol AUC 0 & ndash; 12 h desde el valor basal fue -0.11, -19,5, -21,3 y -3,47 mcg & bull; h / dl para los grupos de tratamiento de Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día (n = 12), 220 mcg dos veces al día (n = 12), 440 mcg dos veces al día (n = 11) y placebo (n = 7), respectivamente. Las diferencias de medias de placebo en los grupos tratados con Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día, 220 mcg dos veces al día, y 440 mcg dos veces al día fueron de 3,4 mcg & bull; h / dl (IC del 95%: -14,0, 20,7), -16.0 mcg & bull; hr / dl (IC del 95%: -33,9, 1,9), y -17.9 mcg & bull; h / dl (IC del 95%: -35,8, 0,0), respectivamente. Para las 24 horas de cortisol libre urinario, después de 29 días de tratamiento, los cambios medios desde la admisión fueron -1.53, -1.33, -6.70, -4.68 y mcg / día para los grupos tratados con Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día (n = 12), 220 mcg dos veces al día (n = 12), 440 mcg dos veces al día (n = 12) y placebo (n = 10), respectivamente. Las diferencias medias en los cambios de cortisol urinario-libres desde la línea de base en comparación con el placebo fueron del 3,1 mcg / día (IC del 95%: -3.3, 9.6), 3.3 mcg / día (IC del 95%: -3,0, 9,7), y -2.0 mcg / días (IC del 95%: -8,6, 4,6) para los grupos tratados con 110 mcg dos veces al día, 220 mcg dos veces al día, y 440 mcg dos veces al día, respectivamente. farmacocinética Absorción: Después de una dosis inhalada 1000 mcg de furoato de mometasona tritiada en polvo de inhalación a 6 sujetos humanos sanos, las concentraciones en plasma de furoato de mometasona sin cambios, se mostró a ser muy baja en comparación con la radiactividad total en el plasma. Después de una dosis de 400 mcg por inhalación única de Asmanex tratamiento TWISTHALER a 24 sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de la mayoría de los sujetos estaban cerca o por debajo del límite inferior de cuantificación para el ensayo (50 pcg / ml). La absoluta biodisponibilidad sistémica media de la dosis inhalada solo por encima de 400 mcg, en comparación con una dosis de 400 mcg de furoato de mometasona por vía intravenosa, se determinó que era de menos de 1%. Tras la administración de la dosis más alta recomendada inhalado (400 mcg dos veces al día) a 64 pacientes durante 28 días, los perfiles de concentración-tiempo eran discernible, pero con una gran variabilidad interindividual. El coeficiente de variación para la Cmax y el AUC varió de aproximadamente 50% a 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas medias en estado estacionario varió de aproximadamente el 94 al 114 pcg / ml y el tiempo medio hasta el pico niveles oscilaron entre aproximadamente 1,0 a 2,5 horas. Distribución: Basado en el estudio empleando una dosis inhalada 1000 mcg de furoato de mometasona tritiada en polvo de inhalación en seres humanos, no se encontró acumulación apreciable de furoato de mometasona en las células rojas de la sangre. Después de una dosis de 400 mcg de furoato de mometasona por vía intravenosa, las concentraciones en plasma mostraron una disminución bifásica, con una vida media terminal media de aproximadamente 5 horas y el volumen en estado estacionario de distribución medio de 152 L. La proteína en la unión in vitro de furoato de mometasona se informó de que 98% a 99% (en un intervalo de concentraciones de 5 y ndash; 500 ng / ml). Metabolismo: Los estudios han demostrado que el furoato de mometasona y se metaboliza principalmente en el hígado de todas las especies investigadas y sufre un extenso metabolismo de varios metabolitos. Los estudios in vitro han confirmado el papel primordial de la CYP 3A4 en el metabolismo de este compuesto; Sin embargo, no se han identificado metabolitos principales. Excreción: Después de una dosis intravenosa, se informó de que la vida media terminal de estar cerca de 5 horas. Después de la dosis inhalada de tritiada 1000 furoato de mometasona mcg, la radiactividad se excreta principalmente en las heces (una media de 74%), y en una pequeña parte en la orina (una media de 8%) hasta 7 días. No radiactividad se asoció con furoato de mometasona sin cambios en la orina. Deterioro hepático. La administración de una única dosis inhalada de 400 furoato de mometasona mcg a sujetos con leve (n = 4), moderada (n = 4) y grave (n = 4) insuficiencia hepática resultó en sólo 1 o 2 sujetos en cada grupo que tiene pico detectable las concentraciones en plasma de furoato de mometasona (que van desde 50 y ndash; 105 pcg / ml). Las concentraciones plasmáticas máximas observadas parecen aumentar con la gravedad de la insuficiencia hepática; sin embargo, el número de niveles detectables eran pocos. Insuficiencia renal. Los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de furoato de mometasona no han sido investigados adecuadamente. Pediátrico. farmacocinética de furoato de mometasona no han sido investigados en la población pediátrica [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Género. Los efectos del género sobre la farmacocinética de furoato de mometasona no han sido investigados adecuadamente. Carrera. Los efectos de la raza sobre la farmacocinética de furoato de mometasona no han sido investigados adecuadamente. La interacción entre fármacos: inhibidores del citocromo P450 3A4: En un estudio de interacción farmacológica, una dosis inhalada de furoato de mometasona 400 mcg fue dado a 24 sujetos sanos dos veces al día durante 9 días y 200 mg de ketoconazol (así como el placebo) recibieron dos veces al día concomitantemente en los Días 4 a 9. Las concentraciones plasmáticas de furoato de mometasona fueron & lt; 150 pcg / ml en el día 3 antes de la coadministración de ketoconazol o placebo. Después de la administración concomitante de ketoconazol, 4 de cada 12 sujetos en el grupo de tratamiento con ketoconazol (n = 12) tenían concentraciones plasmáticas máximas de furoato de mometasona & gt; 200 pcg / ml en el día 9 (211 y ndash; 324 pcg / ml). Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Sprague Dawley & registro; ratas, el furoato de mometasona demostraron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores en dosis de inhalación hasta / kg de inhalación de dosis diaria de 67 mcg (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en adultos en función del AUC y 2 veces la dosis diaria máxima recomendada de inhalación en pediatría los pacientes sobre la base de un / m 2 base mcg). En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones CD-1 suizos, furoato de mometasona demostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores en dosis de inhalación hasta / kg de inhalación de dosis diaria de 160 mcg (aproximadamente 10 veces la dosis máxima recomendada en adultos en una AUC básicos y 2 veces la dosis máxima de inhalación diaria recomendada en pacientes pediátricos en base a un / m 2 base mcg). El furoato de mometasona aumento de aberraciones cromosómicas en un ensayo de células de ovario de hámster chino in vitro, pero no tienen este efecto en un ensayo de células de pulmón de hámster chino in vitro. El furoato de mometasona no fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón o ensayo de Ames, y no fue clastogénico en un ensayo in vivo de micronúcleos de ratón, un ensayo de aberración cromosómica de médula ósea de rata, o un ensayo de aberración cromosómica de las células germinales masculinas ratón. El furoato de mometasona también no indujo la síntesis de ADN no programada in vivo en hepatocitos de rata. En los estudios de reproducción en ratas, alteración de la fertilidad no fue producido por dosis subcutáneas de hasta 15 mcg / kg (dosis aproximadamente 6 veces la dosis máxima diaria recomendada de inhalación en adultos sobre una base AUC). Toxicología y / o farmacología animal de Los estudios de toxicología reproductiva. En ratones, el furoato de mometasona causó paladar hendido en dosis subcutáneas de 60 mcg / kg y superiores (inferiores a la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en una / m 2 mcg). la supervivencia fetal se redujo a 180 mcg / kg (aproximadamente igual a la inhalación de dosis diaria máxima recomendada en adultos en un / base mcg m 2). No se observó toxicidad a 20 mcg / kg (menos de la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en un / m 2 base mcg). En ratas, el furoato de mometasona produjo hernia umbilical en dosis dérmicas tópicas de 600 mcg / kg y superiores (de inhalación de dosis de aproximadamente 6 veces el máximo recomendado al día en adultos en un / base mcg m 2). Una dosis de 300 mcg / kg (dosis de inhalación de aproximadamente 3 veces el máximo recomendado al día en adultos en un / base mcg m 2) produjo retrasos en la osificación pero no hay malformaciones. Cuando las ratas recibieron dosis subcutáneas de furoato de mometasona durante el embarazo o durante las últimas etapas del embarazo, 15 mcg / kg (aproximadamente 6 veces la dosis máxima recomendada inhalación diaria en adultos sobre una base AUC) causada trabajo de parto prolongado y difícil y ha reducido el número de vivo nacimientos, peso al nacer, y la supervivencia de las crías temprana. Efectos similares no se observaron en el 7,5 mcg / kg (dosis aproximadamente 3 veces la dosis máxima diaria recomendada de inhalación en adultos sobre una base AUC). En conejos, el furoato de mometasona causó malformaciones múltiples dosis de inhalación diaria (por ejemplo flexionadas patas delanteras, agenesia de la vesícula biliar, hernia umbilical, hidrocefalia) en dosis dérmicas tópicas de 150 mcg / kg y superiores (aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada en adultos en un mcg / m 2 bases). En un estudio oral, furoato de mometasona aumentó resorciones y causó paladar y / o la cabeza malformaciones hendidura (hidrocefalia y la cabeza en forma de cúpula) en 700 mcg / kg (menos de la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en un área bajo la curva de base [AUC] ). A 2800 mcg / kg (aproximadamente 2 veces la dosis máxima recomendada para inhalación diaria en adultos sobre una base AUC) la mayoría de las camadas fueron abortados o reabsorbido. No se observó toxicidad en 140 mcg / kg (menos de la dosis máxima recomendada inhalación diaria en adultos sobre una base AUC). Estudios clínicos Asma Los adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores: La eficacia de Asmanex TWISTHALER en pacientes con asma mayores de 12 años se evaluó en diez de 8 a 12 semanas, de doble ciego, los ensayos clínicos, de grupos paralelos aleatorios controlados con placebo. Estos ensayos incluyeron 1750 pacientes de entre 12 y 83 años de edad; 38% hombres y 62% mujeres; y el 83% caucásicos, 8% negro, 6% hispanos, y el 3% otra raza / origen étnico. Los pacientes recibieron Asmanex TWISTHALER 110 mcg dos veces al día (n = 133), 220 mcg una vez al día por la mañana (n = 209), 220 mcg una vez al día por la tarde (n = 232), 220 mcg dos veces al día (n = 433), 440 mcg una vez al día por la mañana (n = 419), 440 mcg una vez al día por la tarde (n = 250), o 440 mcg dos veces al día (n = 74). Los resultados de los ensayos clínicos se presentan sobre la base de la terapia del asma anterior. Los pacientes & ge; 12 Años de Edad mantenida previamente en broncodilatadores en soledad: Asmanex TWISTHALER se estudió en tres de 12 semanas, los ensayos doble ciego en 737 pacientes con asma leve a moderada (media línea de base FEV 1 y cong; 2,6 l, 72% del valor de la normalidad ) que se mantiene en la versión beta de acción corta 2-agonistas solos. Los 2 primeros ensayos de dosis de 440 mcg administrados como 2 inhalaciones una vez al día por la mañana y evaluados 1 de estos estudios también evaluaron 220 mcg dos veces al día. En ambos ensayos, AM antes de la dosis FEV 1 mejoró significativamente en el punto final (última observación) después del tratamiento con 440 mcg Asmanex TWISTHALER una vez al día por la mañana, en comparación con el placebo (14% frente a 2,5%, respectivamente, en 1 ensayo y 16% vs . 5,5% en el otro). También había una mejora significativa en AM antes de la dosis FEV 1 al final del estudio después del tratamiento con Asmanex TWISTHALER 220 mcg dos veces al día. Otras medidas de la función pulmonar (FEP am y pm) también mostraron una mejora en comparación con el placebo. Los pacientes que reciben tratamiento Asmanex TWISTHALER habían reducido la frecuencia de la beta 2-agonistas uso de medicación de rescate en comparación con los tratados con placebo (media de las reducciones en el punto final de 2,2 y 0,5 inhalaciones por día, respectivamente, de una línea de base de 4,1 inhalaciones / día). Además, un menor número de pacientes que reciben Asmanex TWISTHALER 440 mcg una vez al día asma experimentado un empeoramiento que los pacientes que recibieron placebo. En el tercer ensayo, 195 pacientes asmáticos fueron tratados con Asmanex TWISTHALER 220 mcg una vez al día por la tarde o el placebo. El FEV 1 AM al final del estudio fue significativamente mejorado en comparación con el placebo (cambio medio en el punto final de 0,43 L o 16,8% frente a 0,16 L o 6%, respectivamente, véase la figura 1). FEM vespertino aumentó 24,96 l / min (7%) respecto al valor basal en el grupo Asmanex TWISTHALER en comparación con 8,67 L / min (4%) en el grupo placebo. Los pacientes & ge; 12 Años de Edad mantenida previamente en glucocorticoides inhalados: La eficacia y seguridad de Asmanex TWISTHALER en dosis de 110 mcg dos veces al día a 440 mcg dos veces al día se evaluó en 3 ensayos en los 1072 pacientes previamente mantenidas con respecto a los corticosteroides inhalados. En los 2 primeros ensayos, los pacientes asmáticos (media basal en el FEV1 2,6 l, 76% del valor teórico) se encontraban antes en cualquiera de beclometasona dipropionato [84 y ndash; 1200 mcg / día], flunisolida [100 y ndash; 2000 mcg / día], propionato de fluticasona [110 y ndash; 880 mcg / día], o triamcinolona acetónido de [300 y ndash; 2400 mcg / día]. PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Información para asesorar al paciente CO. INC. Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU. Derechos de autor y copia; . Al levantar la tapa, el contador de dosis sobre la base de una cuenta atrás por uno. Exhale completamente. Retire el TWISTHALER de la boca y contenga la respiración durante unos 10 segundos, o tanto tiempo como pueda. Problemas respiratorios CO. INC. Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU. Derechos de autor y copia;